TNXB und Ehlers-Danlos-Syndrom – eine Literaturübersicht

[Dieser Artikel erschien im Original in englischer Sprache in einem Online-Magazin für EDS-Betroffene.]

Die Tenascin-X-EDS-Subtypen

Einleitung

Die Ehlers-Danlos-Syndrome sind eine Gruppe vererbarer und multisystemischer Bindegewebserkrankungen mit einer Vielfalt an Erscheinungsbildern. Das Spektrum reicht von milden Formen bis hin zu lebensgefährlichen Verläufen [1]. Zum jetzigen Zeitpunkt kennen wir für alle EDS-Typen die genetische Grundlage, nur für das hEDS (noch) nicht. In manchen Publikationen wird ein Zusammenhang zwischen heterozyogten TNXB-Mutationen und hEDS beschrieben. In der aktuellen Klassifikation sind aber ausschließlich homozyogte Mutationen, die zu absolutem Tenascin-X-Mangel führen, als clEDS inkludiert.

Was ist Tenascin-XB (TNXB) und Tenascin-X (TNX)?

TNXB ist ein Gen auf dem kurzen Arm des Chromosoms 6, das für ein extrazelluläres Matrixprotein, Tenascin-X, codiert [2]. Tenascin-X gehört zu einer großen Familie von Proteinen [3, 4], wie unter anderem Tenascin-C und W, welche hauptsächlich von wachsenden Tumoren produziert werden und Tenascin-R, das hauptsächlich im Nervensystem zu finden ist.

Alle Tenascine haben einen ähnlichen strukturellen Aufbau [5]:

• N-terminal domain
• Epidermal growth factor-like domains (EGF-like domains)
• Fibronectin type III- like domains (FN-like domains)
• C-terminal fibrinogen-like domain

Tenascine interagieren mit Zellen und verändern deren Adhäsion, was wiederum zu einer erhöhten Zellbeweglichkeit führt [3]. Von allen Tenascinen ist das Tenascin-X das bislang am wenigsten erforschte [4].

Die Funktion von TNX im menschlichen Körper ist größtenteils unklar. Jedoch haben Studien gezeigt, dass es in Muskeln und lockerem Bindegewebe gebildet wird und vermutlich wichtig für die Erhaltung der Struktur der Dermis und anderer Bindegewebe im Körper ist. Durch die Bindung an Kollagen, Fibrillen-assoziiertes Kollagen, Decorin und andere Matrixproteine wird der Raum zwischen den Fibrillen des Bindegewebes reguliert [3, 4, 6].

Neben der architektonischen Funktion kontrolliert TNX die Zell-zu-Zell Adhäsion [7] und aktiviert den Transforming Growth Factor Beta (TGFb) [8], der eine große Rolle in anderen Bindegewebserkrankungen wie dem Loeys-Dietz-Syndrom spielt.

Welche TNX-EDS-Subtypen gibt es?

Die momentan bekannten TNX-EDS-Subtypen sind:

1. TNX-Mangel-EDS (in der heutigen Klassifikation als clEDS beschrieben): EDS-Patient*innen mit TNXB-Mutationen, die zu einem kompletten Mangel von Tenascin-X führen, ähneln stark den klassischen EDS-Typen mit Merkmalen von Hypermobilität, Hautdehnbarkeit und Hämatomneigung [1]. In der NY-Klassifikation wird der vollständige Mangel des TNX als classical-like EDS (clEDS) beschrieben. Dieser EDS-Typ wird in homozygoter und dominanter Form vererbt [5]. Die Hautbiopsien von Betroffenen des vollständigen TNX-Mangels zeigten eine gestörte Struktur und reduzierte Länge der elastischen Fasern. Mao et al. [9] stellten an TNXB knock-out Mäusen die selben Hautsymptome wie bei EDS-Patient*innen fest. Die Hautbiopsien sahen histologisch unauffällig aus, aber obwohl Form und Länge der Einzelfibrillen normal waren, zeigte sich die Kollagendichte reduziert. In-vitro Studien stellten außerdem fest, dass die Kollagensynthese nicht beeinträchtigt war, jedoch war die Einlagerung betroffen. ClEDS scheint außerdem mit neuromuskulären Problemen einherzugehen. Diese sind deutlich häufiger als bei den anderen EDS-Typen [10]. Pénisson-Besnier et al. [11] beschrieben einen Fall von TNX-Mangel mit hauptsächlich myopathischem Erscheinungsbild. Dieser Patient litt unter fortschreitender Muskelschwäche. Voermans et al. [12] fanden zwei Fälle von TNX-Mangel, die eine reduzierte quantitative Muskelfunktion vorwiesen, aber im EMG und der Muskelbiopsie normale Ergebnisse zeigten. Die Diagnose des clEDS sollte dann in Erwägung gezogen werden, wenn bei Patient*innen hauptsächlich neuromuskuläre Symptome im Vordergrund stehen und wenn keine atrophischen Narben zu finden sind und keine anderen Familienmitglieder betroffen erscheinen [10]. Eine Studie will gezeigt haben, dass es ein paar wenige Vorteile gibt, die durch einen TNX-Mangel entstehen: TNX könnte vor kardiovaskulären Erkrankungen wie Hypertonie schützen und möglicherweise artheriosklerotische Plaques verhindern [13]. Ein erhöhtes Risiko für Aneurysmen oder kardiovaskuläre Komplikationen, wie sie bei vEDS auftreten, scheint hier nicht zu bestehen [14].
2. TNX-haploinsuffizientes EDS: Haploinsuffzienz bedeutet, dass Patient*innen im Vergleich zu Gesunden ungefähr halb so viel TNX im Blut haben. Studien weisen darauf hin, dass Patient*innen mit heterozygoten Mutationen auf dem TNXB-Gen keinen kompletten Mangel haben, sondern eben haploinsuffizient sind [5]. Vor der NY-Klassifikation ging man davon aus, dass heterozygote Mutationen bei ca. 10 Prozent der hEDS-Betroffenen auslösend sind. Heute sind diese Mutationen – obwohl sie häufig vorzukommen scheinen – nicht in der Klassifikation inkludiert. Interessanterweise zeigten nicht alle Patient*innen mit heterozygoten Mutationen auch Zeichen von EDS, was zu der Schlussfolgerung führte, dass bei diesem EDS-Typ zusätzlich zur Mutation noch äußere Einflüsse eine Rolle spielen müssen um den EDS-Phänotyp auszulösen. Zweers et al. [5] fand außerdem eine vergleichbar hohe Zahl an TNX-haploinsuffizienten Menschen in der Joint Hypermobilty Syndrome (früher: Hypermobilitätssyndrom) Gruppe, was die Vermutung nahelegte, dass hEDS und JHS die selbe Erkrankung darstellen. Heute wird allerdings wieder in hEDS und HSD (Hypermobility Spectrum Disorders; früher Joint Hypermobility Syndrome) aufgeteilt.
3. Kongenitale adrenale Hyperplasie (CAH) & EDS: Tatsächlich wurde die Beziehung zwischen CAH und TNXB-EDS schon vor Jahren beschrieben. CAH ist eine erbliche Erkrankung der Nebennieren. Sie wird verursacht durch eine Mutation auf dem Gen CYP21B, das für das Enzym Steroid-21-Hydroxylase codiert. Dieses Enzym ist für die Synthese von Cortisol und Mineralocorticoiden wichtig. Ein Mangel an Steriod-21-Hydroxylase führt zu einem Mangel der oben genannten Hormonen, welche dann lebenslang substituiert werden müssen. CYP21B ist das Nachbargen von TNXB, weshalb Patient*innen, die auf beiden Genen einen Defekt vorwiesen, auch den Phänotyp von CAH und EDS zeigten – dieses Krankheitsbild wurde CAH-X genannt. Betroffene zeigen daher alle Merkmale der endokrinologischen Erkrankung, sowie einen klaren EDS-Phänotyp mit Hypermobilität, Hautdehnbarkeit aber normaler Heilung [15]. Der erste beschriebene Patient mit CAH-X zeigte Zeichen von Salzverlust, Hautdehnbarkeit, Hypermobilität und Hämatomneigung, aber keine atrophische Narben. Durch diesen Patienten wurde erstmalig TNXB entdeckt und als potentielles Gen für EDS erforscht. Es wurde vermutet, dass größere Deletionen zwischen CYP21B und TNXB ungefähr in einem von zehn CAH-Patient*innen auftreten [5]. Neue Studien deuten auf eine Prävalenz von neun Prozent CAH-X unter allen CAH-Patient*innen hin [15]. 2014 wurde in zwei Studien unabhängig voneinander eine Beteiligung des Transforming Growth Factor Beta in der Pathogenese des CAH-X entdeckt. Alcaraz et al. [8] fanden heraus, dass eine TNX-Domäne entscheidend für die Regulation der Verfügbarkeit des TGFbeta ist. Woraufhin Morisette et al. [16] in ihrer Studie zeigten, dass TGFbeta Biomarker wie pSmad, TGFbeta3 und MMP-13 in Fibroblastenkulturen erhöht waren, was eine Beziehung zwischen CAH-X und TGFbeta nahelegte. In einer sehr kleinen Fallstudie über eine Drei-Generation-Familie zeigten Chen et al. [17] die Vielfalt der CAH-X-Phänotypen. Zusätzlich zu der Gelenksüberbeweglichkeit zeigte die Familie außerdem Herzklappenabnormalitäten, Einzelnieren, Uterus bicornis, und Uvula bifida. Chen et al. schlagen vor, dass alle CAH-X-Patient*innen routinemäßig eine Herzuntersuchung erhalten sollten. Merke et al. [18] beschrieben deren CAH-X-Patient*innen mit TNX-Haploinsuffizienz als hypermobil mit piezogenen Papeln, Weichteilrheumatismus, Hernien, Spondylose, funktionellen Darmerkrankungen, Osteoporose, Herzabnormitäten und Prolaps.
4. TNXB-Missense Mutation: Bei einem Großteil der heterozygoten Mutationen handelt es sich um Missense Mutationen auf dem TNXB-Gen. Da die Bestimmung des TNX im Blut derzeit nicht kommerziell erhältlich ist, wissen die meisten Betroffenen auch nicht, ob sie einen TNX-Mangel oder eine Haploinsuffizienz haben. Es gibt nur zwei Publikationen die versucht haben herauszufinden, ob Missense-Mutationen auf TNXB zu EDS führen. In einer dieser Publikationen beschreiben Zweers et al. [19] drei Fälle von EDS mit Missense-Mutationen. Zwei dieser Patient*innen wurden klinisch untersucht und zeigten einen klaren EDS-Phänotyp. Von diesen beiden wurde eine Hautbiopsie entnommen und eine davon zeigte eine abnormale Länge der elastischen Fasern, die andere Biopsie zeigte keine Auffälligkeiten. Mittels Mutationsvorhersageprogrammen wurde bestätigt, dass die Mutation, die zu keiner Veränderung in der Biopsie führte, vermutlich nicht pathogen ist und damit nicht die Ursache des EDS war. Die dritte Mutation wurde ebenfalls als krankheitsauslösend beschrieben, da sie zu einem Austausch eines Arginins mit einem Tryptophan führte, was als klares Zeichen von Pathogenität gewertet werden kann. Eine kanadische Gruppe wählte eine dieser Mutationen aus und studierte diese mittels Homologie-Modelling, Denaturierung, Single Molecular Atomic Force Microscopy und Molecular Dynamic-Techniken. Diese Computersimulationen zeigte, dass die Mutation die Flexibilität eines Loops des Proteins veränderte, was wiederum die Bindung zwischen TNX und anderen Molekülen negativ beeinflusst [20].
5. Überlappung mit den Typ-VI-Myopathien: Da Tenascin-X eine große Rolle bei der Expression von Typ-VI-Kollagenfasern spielt, hat der TNX-Mangel-Typ große Überlappungen mit den Typ-VI-Kollagen-Myopathien, wie der kongenitalen Muskeldystrophie vom Typ Ulrich (UCMD) oder der Bethlem Myopathie (BM) [1]. Diese Myopathien gehen mit moderater bis schwerer muskulärer Dystrophie und Gelenkshypermobiltiät der vor allem distalen Gelenke einher. Das Hauptmerkmal der Myopathien sind die typischen Gelenkskontrakturen, die normalerweise bei EDS nicht vorhanden sind. Kirschner et al. [21] entdeckten in der elektronenmikroskopischen Untersuchung der Hautbiopsien von UCMD-Patient*innen viele Abnormitäten der Kollagenfibrillen, was zu dem Schluss führte, dass es einige morphologische Überlappungen mit EDS gibt. Eine weitere Studie zeigte, dass TNX-Mangel in-vitro zu einer Verminderung von Typ-VI-Kollagen führte, was wiederum die Vermutung einer Überlappung mit Typ-VI-Myopathien verstärkte [22]. Diese in-vitro Studien werden durch klinische Befunde von TNX-Mangel-Patient*innen der Voermans –Gruppe [23, 24]  gestützt. Diese bewiesen eine ganz klare Beziehung zwischen TNX-Mangel und neuromuskulären Symptomen, wie z. B. Muskelschwäche und Kontrakturen.

Andere Erkrankungen mit wahrscheinlicher TNX-Korrelation

• Eine japanische Studie identifizierte einen Single Nucleotide Polymorphismus, der ursächlich für einige japanische Lupusfälle zu sein scheint [25].
• Eine andere Studie zeigte eine Tenascin-C und XB Beteiligung in Neurofibromatose Typ I [26].
• Genexpressionsanalysen zeigten, dass TNXB stark von malignen Mesothelioma gebildet wurde, was TNX zu einen möglichen neuen diagnostischen Marker zur Abgrenzung zwischen malignen Mesothelioma und serösen Hohlraumtumoren macht [27].
• Eine deutsche Gruppe beschrieb einen überlappenden Osteogenesis imperfecta/ EDS-Typ, der durch eine COL1A1 und biallelische TNXB-Mutation verursacht wurde [28].

Quellen

1. Van Damme T, Syx D, Coucke P, Symoens S, De Paepe A, Malfait F. Genetics of the Ehlers–Danlos syndrome: more than collagen disorders. Expert Opinion on Orphan Drugs. 2015 Apr 3;3(4):379-92.
2. OMIM entry 600985 Tenascin XB; TNXB
3. Chiquet-Ehrismann R, Tucker RP. Tenascins and the importance of adhesion modulation. Cold Spring Harbor perspectives in biology. 2011 May 1;3(5):a004960.
4. Bristow J, Carey W, Egging D, Schalkwijk J. Tenascin‐X, collagen, elastin, and the Ehlers–Danlos syndrome. InAmerican Journal of Medical Genetics Part C: Seminars in Medical Genetics 2005 Nov 15 (Vol. 139, No. 1, pp. 24-30). Wiley Subscription Services, Inc., A Wiley Company.
5. Zweers MC, Hakim AJ, Grahame R, Schalkwijk J. Joint hypermobility syndromes: The pathophysiologic role of tenascin‐X gene defects. Arthritis & Rheumatism. 2004 Sep 1;50(9):2742-9.
6. Byers PH, Murray ML. Ehlers–Danlos syndrome: A showcase of conditions that lead to understanding matrix biology. Matrix Biology. 2014 Jan 31;33:10-5.
7. Valcourt U, Alcaraz LB, Exposito JY, Lethias C, Bartholin L. Tenascin-X: beyond the architectural function. Cell adhesion & migration. 2015 Jan 2;9(1-2):154-65.
8. Alcaraz LB, Exposito JY, Chuvin N, Pommier RM, Cluzel C, Martel S, Sentis S, Bartholin L, Lethias C, Valcourt U. Tenascin-X promotes epithelial-to-mesenchymal transition by activating latent TGF-β. The Journal of cell biology. 2014 May 12;205(3):409-28.
9. Mao JR, Taylor G, Dean WB, Wagner DR, Afzal V, Lotz JC, Rubin EM, Bristow J. Tenascin-X deficiency mimics Ehlers-Danlos syndrome in mice through alteration of collagen deposition. Nature genetics. 2002 Apr 1;30(4):421-5.
10. Schalkwijk J, Zweers MC, Steijlen PM, Dean WB, Taylor G, van Vlijmen IM, van Haren B, Miller WL, Bristow J. A recessive form of the Ehlers–Danlos syndrome caused by tenascin-X deficiency. New England Journal of Medicine. 2001 Oct 18;345(16):1167-75.
11. Pénisson-Besnier I, Allamand V, Beurrier P, Martin L, Schalkwijk J, van Vlijmen-Willems I, Gartioux C, Malfait F, Syx D, Macchi L, Marcorelles P. Compound heterozygous mutations of the TNXB gene cause primary myopathy. Neuromuscular Disorders. 2013 Aug 31;23(8):664-9.
12. Voermans NC, Altenburg TM, Hamel BC, de Haan A, Van Engelen BG. Reduced quantitative muscle function in tenascin-X deficient Ehlers-Danlos patients. Neuromuscular Disorders. 2007 Aug 31;17(8):597-602.
13. Petersen JW, Douglas JY. Tenascin-X, collagen, and Ehlers–Danlos syndrome: Tenascin-X gene defects can protect against adverse cardiovascular events. Medical hypotheses. 2013 Sep 30;81(3):443-7.
14. Peeters AC, Kucharekova M, Timmermans J, Van Den Berkmortel FW, Boers GH, Novakova IR, Egging D, Heijer MD, Schalkwijk J. A clinical and cardiovascular survey of Ehlers-Danlos syndrome patients with complete deficiency of tenascin-X.
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16. Morissette R, Merke DP, McDonnell NB. Transforming growth factor-β (TGF-β) pathway abnormalities in tenascin-X deficiency associated with CAH-X syndrome. European journal of medical genetics. 2014 Feb 28;57(2):95-102.
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18. Merke DP, Chen W, Morissette R, Xu Z, Van Ryzin C, Sachdev V, Hannoush H, Shanbhag SM, Acevedo AT, Nishitani M, Arai AE. Tenascin-X haploinsufficiency associated with Ehlers-Danlos syndrome in patients with congenital adrenal hyperplasia. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2013 Jan 2;98(2):E379-87.
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